Гаплонедостаточность MYT1L в нейронах человека и мышей вызывает аутизм

Молекулярная психиатрия (2023 г.) Цитировать эту статью

44 тыс. доступов

1 Цитаты

375 Альтметрика

Подробности о метриках

MYT1L — это фактор транскрипции, связанный с расстройством аутистического спектра (РАС), который экспрессируется практически во всех нейронах на протяжении всей жизни. Как мутации MYT1L вызывают неврологические фенотипы и можно ли на них воздействовать, остается загадкой. Здесь мы изучаем влияние дефицита MYT1L на нейроны человека и мышей. Мутантные мыши демонстрируют задержку нервного развития с более тонкой корой, поведенческими фенотипами и изменениями экспрессии генов, которые напоминают таковые у пациентов с РАС. Гены-мишени MYT1L, включая WNT и NOTCH, активируются при истощении MYT1L, и их химическое ингибирование может спасти отсроченный нейрогенез in vitro. Дефицит MYT1L также вызывает активацию главного сердечного натриевого канала, SCN5A, и гиперактивность нейронов, которая может быть восстановлена ​​за счет shRNA-опосредованного нокдауна SCN5A или сверхэкспрессии MYT1L в постмитотических нейронах. Резкое применение блокатора натриевых каналов ламотриджина также устраняло электрофизиологические дефекты in vitro и фенотипы поведения in vivo. Следовательно, мутация MYT1L вызывает как онтогенетические, так и постмитотические неврологические дефекты. Однако экстренное вмешательство может нормализовать возникающие электрофизиологические и поведенческие фенотипы во взрослом возрасте.

Расстройство аутистического спектра (РАС) — распространенное расстройство нервного развития (НДР), характеризующееся поведенческими изменениями, включая изменение социальных моделей [1]. РАС часто ассоциируется с сопутствующими заболеваниями, включая эпилепсию, умственную отсталость и гиперактивность. Генные мутации, влияющие на нейронную связь, повышают риск развития РАС и открывают возможные терапевтические цели [2]. Однако генетическая гетерогенность РАС огромна, и недавно с этой группой расстройств были связаны многочисленные регуляторы транскрипции. Действительно, модели на мышах показывают, что мутации ремоделеров хроматина, таких как Chd8 и члены комплекса BAF, такие как Smarcc2, могут индуцировать поведенческие фенотипы [3,4,5,6], указывая на потенциальную причинную роль в РАС. Тем не менее, их вклад в заболевание и их клиническая значимость часто остаются неуловимыми [7], что ограничивает разработку таргетных методов лечения психических расстройств, связанных с генными регуляторами, на момент постановки диагноза [8, 9].

Из 91 регулятора хроматина или гена, наиболее сильно связанного с РАС (категория 1; [10]), MYT1L специфически и постоянно экспрессируется практически во всех нейронах на протяжении всей жизни [10,11,12]. MYT1L является консервативным фактором транскрипции цинковых пальцев, и мутации были зарегистрированы у пациентов с диагностированной умственной отсталостью, шизофренией, эпилепсией и РАС [13,14,15,16,17,18], что позволяет предположить, что регуляция генов, опосредованная MYT1L, может иметь важное значение. в предотвращении НДР, включая РАС. Действительно, в 98% (50 из 51) зарегистрированных в настоящее время случаев с гетерозиготной делецией MYT1L или мутациями с потерей функции был диагностирован РАС и/или умственная отсталость [19]. Помимо поведенческих особенностей, у некоторых пациентов с мутациями MYT1L также наблюдаются задержки развития, ожирение, судороги и пороки развития головного мозга [19]. MYT1L был одним из трех оригинальных факторов, способных напрямую перепрограммировать фибробласты в функциональные нейроны при сверхэкспрессии [20]. MYT1L является репрессором транскрипции, который может усиливать идентичность нейронов in vitro путем активной репрессии нескольких путей развития, включая WNT и NOTCH. Частично это достигается за счет привлечения эпигенетических сайленсеров, таких как SIN3/HDAC [21,22,23]. Неожиданно эксперименты по перепрограммированию также показали, что MYT1L связывает и репрессирует несколько ненейрональных генных программ, таких как гены мышц и фибробластов, что указывает на его роль в качестве пан-нейрональной защиты, которая подавляет другие гены, специфичные для линии [21, 24, 25]. Действительно, недавние исследования показали, что гаплонедостаточность Myt1l, вызванная мутацией сдвига рамки считывания экзона 15 Myt1l или делецией экзона 9, индуцирует измененные фенотипы развития мозга и поведения у мышей [26, 27]. Однако ряд важных вопросов остается без ответа. Например, неясно, вызывают ли отдельные мутации MYT1L перекрывающиеся фенотипы, как предполагается на основе отчетов пациентов. Кроме того, ни в одном исследовании не представлены эффекты истощения MYT1L в нейронах человека. Наконец, молекулярные механизмы, вызывающие неврологические фенотипы, и поддаются ли они вмешательству, неизвестны.